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Im  Dezember 1479 landete ein bewaffneter türkischer Aufklärungstrupp auf  der Insel, der aber schnell von dem Ordensritter abgewiesen wurde. In  weiser Voraussicht wendete sie der Ordensmeister Pierre d´Aubusson an  seine anderen Ordensbrüder in ganz Europa und bat sie um Hilfe gegen eine bevorstehende Belagerung der Osmanen. Daraufhin kamen aus Frankreich  und Italien die 450 besten Ritter und 2000 Soldaten von seinem Bruder  Antoine aus Frankreich zu Hilfe. Im Mai tauchten dann rund 170 Schiffe  der Osmanen vor Rhodos auf und begannen mit der Landung von 100 000 Man  Infanterie, Artillerie und Kavallerie. Die Stadt wurde rundherum  abgeriegelt und die Befestigungen systematisch mit geschossen in den  folgenden Monaten in Trümmern gelegt. Nachdem im Juni schon zwei groß  angelegte Sturmversuche der Türken fehlgeschlagen waren setzte man nun  am 28. Juli 1480 zu einem großen Generalangriff an. Die stark  beschädigten Befestigungen boten der Stadt kaum noch Schutz und waren  von den türkischen Truppen schnell überwunden. Rhodos schien verloren.  Genau zu der Zeit traf ein Herold des türkischen Oberbefehlshaber Mesih  Pascha ein und verkündete ein Plünderungsverbot, alle Schätze der Stadt  seien nur dem Sultan vorbehalten. Nach dieser Ankündigung waren viele  Soldaten wütend und fühlten sich ihres Anteils beraubt und kehrten dem  Schlachtfeld den Rücken. Als der Rest der Truppen sahen, wie sich einige  ihrer Kameraden zurückzogen, taten sie es ihnen gleich und schon bald war die gesamte Türkische Armee auf dem Rückzug. Verblüfft sahen die  Johanniter dem Schauspiel zu, fasten sich jedoch schnell und begannen  mit einem Gegenangriff, der dann die Türken noch schneller in die Flucht schlug und  vielen von ihnen das Leben kostete.
Der türkische Oberbefehlshaber fand keine Möglichkeit mehr seine Soldaten  zu einem weiteren Angriff zu bewegen und mußte ruhmlos von der Insel  abziehen.
Rhodos war nach dem Rückzug der Türken völlig verwüstet und mußte in den folgenden Jahren wieder aufgebaut werden was ein schweres  Erdbeben noch erschwerte.